肥胖是一种慢性疾病，由于当前全球范围内的肥胖流行，研究如何预防肥胖和减重显得尤为重要，因为肥胖会显著增加糖尿病和心血管疾病风险，而减重则会缓解其风险，这强调了体重管理在预防和治疗这些疾病中的重要性。
肠道菌群紊乱是肥胖的始动因素之一，肠道菌群可能通过调控激素分泌、引起慢性炎症、产生胰岛素抵抗等影响宿主代谢稳态，通过饮食干预调节肠道微生态是一种有前景的肥胖治疗策略。抗性淀粉是一种天然存在于食物中的膳食纤维，主要来源包括青香蕉、煮熟后冷却的土豆和米饭、全谷物和豆类等，其不易被小肠内的消化酶分解吸收，而是进入大肠被微生物发酵，具有调节肠道菌群的潜力。
为此，来自上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科、上海市糖尿病重点实验室的贾伟平教授和李华婷教授团队开展了抗性淀粉饮食治疗代谢相关疾病的系列研究。2024年2月26日，针对超重肥胖人群的抗性淀粉干预研究 Resistant starch intake facilitates weight loss in humans by reshaping the gut microbiota 发表在Nature Metabolism杂志。研究由贾伟平教授和李华婷教授团队与香港大学生物医药技术国家重点实验室徐爱民教授、德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所（Leibniz-HKI）Gianni Panagiotou教授、中国科学院大连化学物理研究所刘心昱教授合作完成。
研究者开展了一项随机双盲、交叉设计干预研究，通过精准的临床指标评估抗性淀粉干预对肥胖的缓解作用，同时进行多组学研究全面分析肠道微生物和代谢物的改变，探索抗性淀粉改善肥胖的机制，并对其中发挥作用的关键菌种进行了因果验证。
首先，研究团队开展了一项针对超重肥胖受试者的随机对照、交叉设计临床试验（图1），37名受试者被随机分为两组，一组先接受8周的抗性淀粉（40g/天）干预，另一组先接受8周的等能量对照淀粉干预，经过4周的洗脱期后交换干预方式，再分别接受8周的对照淀粉与抗性淀粉干预。
在整个试验期间，根据中国成人超重和肥胖预防控制指南和中国居民膳食指南为受试者定制平衡膳食（根据身高和体力活动量计算总能量摄入，平均1600~1700 kcal/天，50–60%来自碳水化合物, 25–30%来自脂肪和15–20%来自蛋白质），并在试验全程为受试者供应一日三餐，指导受试者填写饮食记录达到精准的营养控制。除了人体测量学和临床生化指标外，受试者们还接受了高胰岛素-正葡萄糖钳夹评估胰岛素敏感性、磁共振检查评估腹部脂肪含量。
结果显示，8周的抗性淀粉结合平衡膳食干预后超重肥胖受试者的体重平均减轻2.8kg，腹内脂肪显著减少，钳夹评估的胰岛素敏感性显著改善，而在对照淀粉干预期间未见这些效果。抗性淀粉干预后受试者的全身慢性炎症水平显著改善，粪便脂质含量增加，血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）显著升高，成纤维细胞生长因子21（FGF21）水平显著降低。此外，未观察到脂肪泻、排便次数增加、呕吐等不良反应。
图1 随机对照、交叉设计临床试验研究
研究人员对受试者进行了宏基因组学研究，发现抗性淀粉干预重塑了肠道微生物组成。其中，青春双歧杆菌Bifidobacterium adolescentis（B. adolescentis）的丰度在抗性淀粉干预后显著升高，其丰度改变与代谢指标改善密切相关，是抗性淀粉改善超重肥胖的关键菌（图2）。对受试者进行了血清和粪便代谢组学研究，发现相较于对照淀粉干预，血清甘氨脱氧胆酸水平在抗性淀粉干预后显著升高，此外，粪便中异丁酸和戊酸的水平显着降低。
图2 抗性淀粉干预后肠道微生物与宿主表型变化之间的关联网络
注：绿色圈表示RS干预后丰度增加的肠道菌种，红色圈表示RS干预后丰度减少的肠道菌种，圈的大小表示丰度变化的大小，连接线的颜色反映了肠道微生物丰度变化与表型变化之间的正相关（红色）或负相关（蓝色），连接线的粗细表示相关性的强弱
接着，研究者分别将两种干预后的受试者粪便菌群移植给饮食诱导的肥胖小鼠，相对于接受对照淀粉干预粪菌移植的小鼠，接受抗性淀粉干预粪菌移植小鼠的体重与体脂肪量降低，糖耐量和全身炎症水平改善，提示抗性淀粉重塑的肠道菌群可对抗肥胖。除了菌群整体变化，为进一步验证关键菌B. adolescentis的丰度与肥胖改善的因果关系，研究者分别在SPF小鼠与无菌小鼠模型中进行了B. adolescentis单菌干预实验，发现抗性淀粉的减肥获益依赖于肠道微生物，该作用部分通过B. adolescentis介导。B. adolescentis可上调小肠ANGPTL4的产生，ANGPTL4能抑制小肠腔内脂肪酶活性，从而抑制食物中的脂质吸收；B. adolescentis还能恢复肥胖导致的肠道屏障受损，减轻循环炎症和LPS；以及抑制脂肪组织中TLR4/NF-κB的激活，提高靶组织对FGF21的敏感性，从而对抗肥胖和胰岛素抵抗。
本团队既往研究发现，抗性淀粉干预是代谢功能障碍相关脂肪性肝病的治疗新方式，且改善作用独立于体重的降低，除了B. adolescentis的升高，还观察到抗性淀粉通过减少机会致病共生菌Bacteroides stercoris，减少菌源性支链氨基酸产生，减轻肝脏脂肪累积和炎症（Cell Metabolism，2023）。本研究首次通过随机双盲交叉临床试验，进一步在超重肥胖人群中证明抗性淀粉结合平衡膳食可能成为治疗肥胖的新策略，并揭示其作用通过重塑肠道菌群而实现，关键功能菌B. adolescentis在抗性淀粉干预后丰度增加，通过改善肠道屏障作用、降低炎症水平、降低食物中的脂质吸收等机制缓解肥胖。本研究通过交叉设计，发现体重在洗脱期后有所恢复，而体重反弹是长期体重管理面临的最主要挑战之一，因此，长期的抗性淀粉摄入并结合平衡膳食的饮食习惯以维持肠道稳态对控制体重十分关键，将长期可持续的干预融入日常生活是肥胖问题的最优解。抗性淀粉天然存在于食物中，也可以作为膳食补充剂添加入日常饮食，本研究为超重肥胖的治疗提供了一种有效、经济、可坚持的生活干预方式，并为开发基于微生物组的减肥干预措施提供了新思路。
上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授、李华婷教授、香港大学生物医药技术国家重点实验室徐爱民教授、德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所Gianni Panagiotou教授和中国科学院大连化学物理研究所刘心昱教授为本文共同通讯作者。李华婷教授、上海交通大学医学院博士研究生张蕾、香港城市大学传染病及公共卫生学系李俊教授、上海交通大学医学院硕士研究生吴倩为本文共同第一作者。此外，郑州大学代谢病研究中心叶建平教授、中国科学院大连化学物理研究所许国旺教授和上海交通大学公共卫生学院赵月亮教授给予了积极支持和方法建议。
图3 研究图文摘要
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-00988-y
